Винорелбин
| Винорелбин | |
|---|---|
| Vinorelbine | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 3',4'-Дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин (в виде тартрата 1:2) |
| Брутто-формула | C45H54N4O8 |
| Молярная масса | 778.932 г/моль |
| CAS | 71486-22-1 |
| PubChem | 60780 |
| DrugBank | APRD00101 |
| Классификация | |
| АТХ | L01CA04 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 43 ± 14% (oral) |
| Связывание с белками плазмы | 79 to 91% |
| Метаболизм | Печенью (CYP3A4) |
| Период полувывед. | от 27.7 до 43.6 часов |
| Экскреция | С калом (46%) и почками (18%) |
| Лекарственные формы | |
| концентрат для приготовления раствора для инфузий | |
| Способ введения | |
| Внутривенно, перорально | |
| Другие названия | |
| Велбин, Винельбин, Винкарельбин, Винорелбин медак, Винорелбина битартрат, Маверекс, Навельбин | |
Винорелбин — цитостатический лекарственный препарат из группы алкалоидов барвинка, отличается от аналогичных алкалоидов структурной модификацией остатка катарантина. Используется для химиотерапии рака, включая рак молочной железы и немелкоклеточный рак лёгких.
Винорелбин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Содержание
Фармакологическое действие
Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорелбин подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем при применении винкристина.
Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе.
Фармакокинетика
После внутривенного введения препарата в дозах до 45 мг/м2 площади поверхности тела фармакокинетика винорелбина имеет линейный характер.
После внутривенного болюсного или инфузионного введения кинетика препарата представляет собой трёхфазный экспоненциальный процесс, завершающийся длительной терминальной фазой. Средний T½ в терминальной фазе составляет 40 ч. Клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0.72 л/ч/кг (0.32-1.26 л/ч/кг) при большом Vd (в среднем составляющем 21.2 л/кг после достижения равновесного состояния), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
В значительной степени поглощается лёгкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в сыворотке. Не обнаруживается в центральной нервной системе. Связывание с белками плазмы незначительное - 13.5%, в больших количествах связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (около 78%).
Биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, кроме 4-0-деацетилвинорелбина, являющегося основным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.
Менее 20% дозы выводится почками преимущественно в неизменённом виде и в виде метаболитов. Большая часть препарата выводится с жёлчью.
Фармакокинетические параметры винорелбина не зависят от возраста пациентов и не меняются при умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности.
Показания
- немелкоклеточный рак лёгкого;
- метастатический рак молочной железы;
- рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приёма внутрь).
Режим дозирования
Винорелбин вводят только внутривенно.
При монотерапии средняя рекомендуемая доза препарата составляет 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.
Рекомендуют вводить винорелбин в течение 6-10 мин после разбавления 20-50 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы. После введения препарата вену следует тщательно промыть физиологическим раствором (не менее 250 мл).
При проведении полихимиотерапии доза и частота введения винорелбина зависят от конкретной программы противоопухолевой терапии.
Для пациентов с нарушениями функции печени дозу препарата следует снизить на 33% (максимальная доза составляет 20 мг/м2).
Перед началом внутривенного введения следует убедиться в том, что игла находится в просвете вены. При попадании препарата в окружающие вену ткани следует прекратить вливание и остаток дозы ввести в другую вену.
Побочное действие
Перечень побочных эффектов предназначен прежде всего для врача. Вовсе не обязательно, что препарат вызовет перечисленные нежелательные действия, однако, если они возникнут, они могут быть вызваны именно действием лекарства. В этом случае врач-онколог может принять решение о снижении дозировки, об отмене препарата или о его замене.
Приведённые ниже побочные эффекты встречались чаще, чем в единичных случаях. Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие «очень часто» употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более, чем у 10% пациентов; понятие «часто» — у 1-10%, понятие «иногда» — у 0.01-1%, понятие «редко» — у 0.01-0.001% пациентов; крайне редко — менее чем у 0.001%.
- Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, с последующим восстановлением числа нейтрофилов в течение 5-7 дней, не сопровождающаяся кумулятивным эффектом; часто — анемия, тромбоцитопения (редко тяжёлые); также отмечаются явления, связанные с угнетением костномозгового кроветворения и/или иммунной системы — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции различной локализации (органов дыхания, мочевыводящих путей, ЖКТ) лёгкой или средней степени тяжести; иногда — тяжёлый сепсис с недостаточностью внутренних органов, септицемия; крайне редко — осложнённая септицемия, в некоторых случаях с летальным исходом.
- Аллергические реакции: редко — системные аллергические реакции в виде анафилактического шока или ангионевротического отёка.
- Со стороны электролитного обмена: редко — тяжёлая гипонатриемия.
- Со стороны периферической нервной системы: часто — неврологические нарушения, включая снижение (вплоть до полного угасания) остеосухожильных рефлексов, после длительного лечения пациенты могут жаловаться на повышенную утомляемость мышц нижних конечностей; иногда — тяжёлые парестезии, как правило, обратимого характера.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — артериальная гипотензия, гипертензия, приливы крови, похолодание конечностей; редко — ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), тяжёлая артериальная гипотензия, коллапс; крайне редко — тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.
- Со стороны дыхательной системы: иногда — появление одышки и бронхоспазма; редко — появление интерстициальной пневмопатии (при совместном применении с митомицином).
- Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, преходящее повышение показателей функциональных проб печени, не сопровождающееся клиническими симптомами (АСТ — у 27.6% и АЛТ — у 29.4%); часто — тошнота, рвота, частоту которых можно снизить с помощью противорвотной терапии, стоматит, запор, диарея (обычно лёгкой или средней степени тяжести); редко — парез кишечника (после нормализации моторики кишечника лечение возобновляют), панкреатит.
- Дерматологические реакции: часто — алопеция, обычно в лёгкой форме; редко — появление распространённых кожных реакций.
- Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгии (включая челюстные боли), миалгии.
- Со стороны организма в целом: часто — повышенная утомляемость, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.
- Местные реакции: часто — появление эритемы, чувство жжения, изменение окраски вены, флебит; редко — местный некроз (при несоблюдении мер предосторожности при введении препарата — неправильное внутривенное введение иглы или катетера без промывания вены большим количеством физиологического раствора после введения препарата).
Противопоказания
- беременность;
- лактация;
- количество нейтрофилов менее 1500/мкл;
- тяжёлая инфекция в настоящее время или недавно перенесённая;
- повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация
Винорелбин противопоказан к применению при беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Введение винорелбина следует проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. При появлении симптомов инфекции необходимо срочно провести обследование пациента. С осторожностью следует назначать винорелбин пациентам с ИБС в анамнезе. Следует избегать случайного попадания препарата в глаза. Если это произошло, глаз следует немедленно и тщательно промыть. Винорелбин не применяют одновременно с рентгенотерапией, особенно захватывающей область печени.
Контроль лабораторных показателей
Лечение препаратом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией винорелбина. При снижении числа нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл введение очередной дозы препарата откладывают до нормализации числа нейтрофилов и тщательно наблюдают за больным.
Передозировка
Симптомы: гипоплазия костного мозга, в некоторых случаях с развитием инфекции, лихорадки и паралитической непроходимостью кишечника.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию, переливание крови, антибиотики широкого спектра действия.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении винорелбина с другими лекарственными средствами, угнетающими костный мозг (независимо от способа введения) возможно усиление побочных эффектов, связанных с миелосупрессией. При совместном применении с цисплатином возможно повышение частоты побочных эффектов, особенно гранулоцитопении. Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.